John Wayne hatte insgesamt sieben Kinder. Mit seiner ersten Frau, Josephine Wayne Saenz, hatte er einen Sohn namens Michael (* 1934) und eine Tochter namens Mary Antonia Wayne LaCava (* 1936). Nach seiner Scheidung von Josephine heiratete er seine zweite Frau, Esperanza Baur, mit der er keine Kinder hatte.
Wayne adoptierte später drei Kinder mit seiner dritten Frau, Pilar Palette, einer peruanischen Schauspielerin. Sie adoptierten einen Sohn namens Patrick (* 1939) und zwei Töchter, Aissa (* 1956) und Melinda (* 1940). Aissa Wayne ist heute als Geschäftsfrau und Philanthropin bekannt.
John Wayne hatte auch noch einen Sohn namens Ethan (* 1962) mit seiner vierten Ehefrau, Pilar Pallette, die seinen Nachnamen trug. Ethan Wayne ist wie sein Vater Schauspieler und hat in einigen Filmen mitgewirkt.
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